Padaczka jest jednym z najczęstszych zespołów chorobowych, z jakimi spotyka się w codziennej pracy lekarskiej neurolog dziecięcy. W znakomitej większości, bo aż u ponad 60–70% chorych, po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwpadaczkowej możemy obserwować ustąpienie lub znaczną redukcję liczby napadów padaczkowych. W wyborze odpowiedniego sposobu leczenia opieramy się na standardach przygotowywanych przez towarzystwa naukowe, opiniach ekspertów, wynikach badań klinicznych, charakterystykach produktów leczniczych, metaanalizach i często na własnych doświadczeniach. Metody terapeutyczne możliwe do wykorzystania w padaczce wieku rozwojowego u progu trzeciej dekady XXI wieku są różnorodne.

Po rozpoznaniu padaczki staramy się indywidualizować dobór odpowiedniego sposobu leczenia w zależności od wieku pacjenta, rodzaju napadów, współistniejących chorób, stosowanych leków. Wybór odpowiedniego sposobu leczenia zależy także od etiologii padaczki. W 2017 r. Międzynarodowa Liga Przeciwpadaczkowa (MLPP) zaproponowała nową klasyfikację napadów padaczkowych i padaczek, w której wyraźnie podkreślono potrzebę poszukiwania czynników etiologicznych. Ich poznanie może znacznie ułatwić dobór odpowiedniego leczenia [1].

Obecnie mamy możliwość korzystania zarówno z farmakologicznych, jak i niefarmakologicznych metod leczenia padaczki. Terapia niefarmakologiczna obejmuje leczenie chirurgiczne, dietetyczne i neuromodulujące. Takie formy leczenia są nie tylko zarezerwowane do leczenia tzw. lekoopornych postaci padaczki [2].

Wybór farmakologicznego sposobu leczenia, tj. zastosowanie odpowiedniego leku przeciwpadaczkowego (LPP), polega przede wszystkim na dokładnym ustaleniu rodzaju napadu czy zespołu padaczkowego. Wybieramy na początku leczenia tzw. leki pierwszorzutowe, a w razie trudności w opanowaniu napadów zmieniamy leczenie na inny lek. W następnym etapie, tj. przy braku skuteczności drugiego leku lub jego nietolerancji, kojarzymy LPP w oparciu o wskazania do ich zastosowania, znajomość ich mechanizmów działania i wchodzenia w interakcje lekowe.

W tabeli nr 1 podano zasady i przykłady wyboru LPP w zależności od ich potwierdzonej skuteczności w odpowiednim rodzaju napadów czy zespołów padaczkowych [2].

Lista wymienionych w tabeli 1 leków oczywiście zmienia się, ewoluuje. Dzięki prowadzonym badaniom klinicznym w populacji dzieci z lekooporną padaczką możemy korzystać w ich leczeniu z nowych preparatów. I tak w 2018 r. w USA FDA zezwoliła na stosowanie pochodnych fitokanabinoidów, tj. kanabidiolu (cannabidiol-CBD) w formie zawiesiny w oleju sezamowym w leczeniu napadów padaczkowych w przebiegu zespołu Dravet (ZD) i Lennoxa-Gastaut (ZLG) u dzieci powyżej 2. r.ż. Zarówno ZD i ZLG, należące do grupy tzw. encefalopatii padaczkowych, charakteryzują się występowaniem różnych lekoopornych napadów padaczkowych oraz niepełnosprawnością intelektualną. CBD okazał się skuteczny w tłumieniu napadów drgawkowych i napadów padaczkowych połączonych z upadkiem. Zawsze był stosowany jako lek dodany. Potwierdziły to prowadzone badania kliniczne w grupie chorych z ZD i ZLG [3–5].

W przypadku chorych z rozpoznanym ZD, stosując dawkę 20 mg/kg/dobę, w ciągu 14 tygodni uzyskano 39% redukcję liczby napadów w porównaniu do 13% redukcji w grupie placebo. Natomiast ustąpienie 50% napadów obserwowano w grupie 43% chorych vs. 27% w grupie otrzymującej placebo [5]. W grupie chorych z rozpoznanym ZLG średnia redukcja liczby napadów (atonicznych, tonicznych, toniczno-klonicznych) prowadzących do upadków wynosiła 43,9% w porównaniu do grupy placebo z redukcją liczby napadów wynoszącą 21,8% [3].

Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła stosowanie tego leku pod nazwą Epidiolex w 2019 r. w takich samych wskazaniach, jak podała FDA. Na podstawie obserwacji w badaniach klinicznych ustalono też dawkowanie CBD. Na początku terapii stosuje się dawki 5 mg/kg/dobę, które można zwiększać do 10 mg/kg/dobę, a nawet do 20 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych.

W czasie prowadzonych badań klinicznych obserwowano następujące objawy niepożądane: senność, biegunkę, zmniejszenie apetytu i wymioty. Senność była skutkiem jednoczesnego stosowania klobazamu i farmakodynamicznej interakcji z aktywnym metabolitem klobazamu (tj. N-desmetyloklobazamu), którego stężenie zwiększało się nawet pięciokrotnie podczas jednoczesnego stosowania z CBD [6]. Poza tym obserwowano wzrosty aktywności aminotransferaz w przypadku łącznego podawania CBD z kwasem walproinowym (VPA). Zmniejszenie dawek VPA wiązało się w tych sytuacjach z normalizacją prób wątrobowych [3, 4, 7].

Możliwości stosowania CBD są także badane w innych lekoopornych postaciach padaczek wieku dziecięcego: stwardnieniu guzowatym, napadach zgięciowych w przebiegu zespołu Westa, innych encefalopatiach padaczkowych związanych z mutacjami w genie CDKL5, KCNT1 (związanego z padaczką ogniskową z migrującymi ogniskami), a także w zespole Doose`a, zespole Dup15q i padaczki w przebiegu zespołu Sturge-Webera [7].

Mechanizm działania CBD jest prawdopodobnie wieloraki i wiąże się z redukcją nadmiernego pobudzania neuronalnego, antagonizmem z białkiem G i modulacją wychwytu adenozyny [8]. W Polsce lek ten nie jest refundowany. Produkowany jest przez firmę GW Pharma.

Nowym, zaakceptowanym w Europie lekiem do leczenia ZD jest styrypentol (STP). Zarejestrowany jest pod nazwą Diacomit (firmy Biocodex), do łącznego podawania z VPA i klobazamem. Ostatnio także amerykańska FDA wydała zgodę na jego stosowanie. Lek ten okazał się skutecznym sposobem leczenia w ZD, stąd jego rejestracja dotyczy właśnie leczenia dzieci powyżej 2. r.ż. z tym zespołem padaczkowym. Mechanizm działania STP polega na zwiększonym uwalnianiu GABA, zahamowaniu synaptycznego wychwytu GABA i wydłużeniu aktywności receptorów GABA A [9]. W przypadku łącznego stosowania z klobazamem obserwowano wzrosty stężenia aktywnego metabolitu, tj. N-desmetyloklobazamu. W prowadzonych badaniach klinicznych chorych z rozpoznanym ZD STP okazał się lekiem skutecznym jako terapeutyk dodany do VPA i klobazmu przy zastosowaniu dawki 50 mg/kg/dobę w porówaniu do placebo u chorych poniżej 18. r.ż. W dwóch badaniach klinicznych redukcja liczby napadów o 81% i 91% obserwowana była u ponad 67% i 70% chorych w porównaniu do dzieci otrzymujących placebo (odpowiednio u 9% i 5%) [10].

Ustalono maksymalną dawkę STP na 50 mg/kg/dobę podawaną 2–3 x dziennie do maksimum 3000 mg/dobę. Wśród objawów niepożądanych wymienia się senność, pobudliwość, zmniejszenie apetytu, zaburzenia równowagi i hioptonię [11].

Najnowszym lekiem zaakceptowanym do leczenia ZD jest fenfluramina (Fintepla, firmy Zogenix), znana wcześniej jako preparat ułatwiający zmniejszenie masy ciała. Mechanizm działania polega na stymulacji receptorów serotoninergicznych 5-HT i selektywnym zahamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny. Dotychczas żaden ze stosowanych LPP nie charakteryzował się takim mechanizmem działania. Rejestracja fenfluraminy była oparta na wynikach dwóch badań klinicznych 3. fazy. Leczeni byli chorzy poniżej 18. r.ż. z rozpoznanym ZD, w formie terapii dodanej. Zastosowano dwie różne dawki leków, tj: 0,8 mg/kg/dobę i 0,2 mg/kg/dobę vs. placebo. U pacjentów leczonych wyższą dawką leku zaobserwowano średnio 64% redukcję liczby napadów w porównaniu do 34% redukcji w grupie z dawką niższą i placebo [12].

Zmniejszenie liczby napadów > 75% obserwowano w grupie 45% dzieci z dawką 0,8 mg/kg/dobę i 20,5% przy dawce 0,2 mg/kg/dobę i 2,5% w grupie placebo. Fenfluramina okazała się także lekiem o niskim potencjale do wchodzenia w interakcje lekowe. Była lekiem dobrze tolerowanym. Najczęściej obserwowanymi objawami niepożądanymi były biegunka i zmniejszenie apetytu [12]. Nie potwierdzono także występowania klinicznie istotnych zmian o typie waskulopatii i nadciśnienia płucnego, objawów, które opisywano wcześniej. Obecnie trwają badania nad wykorzystaniem Finteply w leczeniu ZLG [13].

Do nowych leków stosowanych w leczeniu padaczki należy także lakozamid (LCM), którego skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu lekoopornych napadów ogniskowych u dzieci zaobserwowano w badaniu klinicznym 3. fazy SP0969; NCT01921205 [14]. Redukcja liczby napadów ogniskowych wynosiła w tej grupie 51,7% dla chorych leczonych LCM i 21,7% w grupie otrzymujących placebo. Natomiast zmniejszenie liczby napadów ≥ 50% zauważono u 52,9% chorych stosujących LCM i u 33,3% w grupie placebo. LCM jest lekiem wskazanym do stosowania w monoterapii oraz w terapii wspomagającej w leczeniu napadów padaczkowych ogniskowych i ogniskowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat. Leczenie wprowadza się stopniowo od dawki 2 mg/kg/dobę do dawki maksymalnej 8, 10 lub 12 mg/kg/dobę w zależności od tego, czy zalecamy mono- czy politerapię. W Polsce lek ten jest refundowany dla chorych jako kolejna forma leczenia, po wykorzystaniu dwóch różnych typów politerapii. Mechanizm działania LCM polega na wolnej inaktywacji kanałów sodowych. Nie opisano także znaczących interakcji z innymi LPP poza tymi, które indukują metabolizm wątrobowy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) i w ten sposób zmniejsza się stężenie LCM o 25%. Objawy niepożądane to najczęściej zawroty głowy oraz wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie [15].

Wśród nowych LPP, możliwych do wykorzystania w leczeniu lekoopornych napadów padaczkowych, występuje także ewerolimus, którego skuteczność wykazano w badaniach nad tłumieniem napadów padaczkowych w przebiegu stwardnienia guzowatego (tuberous scelerosis complex – TSC). TSC jest genetycznie uwarunkowanym zespołem należącym do grupy chorób skórno-nerwowych, tzw. fakomatoz. TSC jest skutkiem mutacji w genie TSC1 lub TSC2 odpowiedzialnych za zmiany czynności szlaku rapamycyny (mTOR). Jednym z objawów jest wczesne wystąpienie napadów zgięciowych. Lekiem zarejestrowanym do ich leczenia jest wigabatryna (VGB) i ACTH. Napady mają jednak lekooporny charakter i towarzyszy im regres intelektualny dzieci. Oprócz napadów zgięciowych w przebiegu TSC występują także napady ogniskowe o lekoopornym charakterze. Okazało się, że lekiem, który może modyfikować przebieg TSC, są inhibitory szlaku mTOR – ewerolimus i sirolimus [16].

FDA wydała zgodę na zastosowanie preparatu ewerolimus do leczenia guzów mózgu tzw. gwiaździaków podwyściółkowych olbrzymiokomórkowych (SEGA – subependymal giant cel astrocytoma) i guzów nerek tzw. angiolipoma w przebiegu TSC. W badaniach klinicznych (EXIST-3) oceniających skuteczność preparatu ewerolimus w grupie chorych w wieku 2–65 lat z napadami ogniskowymi wykazano ponad 50% redukcję liczby napadów u 40,0% chorych w porównaniu do grupy placebo 15,1%. Średnia redukcja liczby napadów wynosiła 39,6% w porównaniu do placebo 14,9% [17]. Analizy skuteczności w grupie dzieci poniżej 6. r.ż. wykazały także wzrost skuteczności tego leku przy dłuższym jego stosowaniu [18].

TSC jest zróżnicowanym zespołem chorobowym ze zmianami w różnych narządach wewnętrznych i OUN. Zastosowanie inhibitorów szlaku mTOR jest obiecującą formą leczenia zarówno guzów mózgu, ogniskowych dysplazji korowych, a także guzów serca [16]. Objawy niepożądane opisywane u chorych w czasie badań klinicznych były następujące: zakażenia, afty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i leukopenia [16].

Brywaracetam – BRV (Briviact, UCB) to nowy LPP zarejestrowany do leczenia wspomagającego napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u chorych na padaczkę dorosłych i dzieci po 4. r.ż.

W Polsce refundowany jest tylko u chorych powyżej 16. r.ż. jako preparat dodany po wykorzystaniu dwóch różnych form leczenia (politerapii). Mechanizm działania BRV polega na wysokim i wybiórczym powinowactwie do białka pęcherzyków synaptycznych 2 A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Białko to moduluje egzocytozę neuroprzekaźników. BRV ma niski potencjał wchodzenia w interakcje lekowe. W badaniach klinicznych, które były podstawą jego rejestracji, ponad 50% redukcję napadów padaczkowych obserwowano u 40% chorych, 5% chorych było wolnych od napadów [19].

W trakcie 12-tygodniowego badania, gdy stosowano dawkę 200 mg, aż 36% chorych nie miało żadnych napadów padaczkowych, a 80% kontynuowało leczenie ponad 12 miesięcy [20]. Bezpieczeństwo i skuteczność oceniono także w grupie dzieci w wieku 4–16 lat [21, 22]. Skuteczność w badaniu fazy IIA (N01263; NCT00422422) oceniono w grupie stu chorych w wieku od 1 miesiąca do 16 lat w ciągu 3 tygodni leczenia. Podawano BRV w formie syropu w dwóch dawkach podzielonych, zwiększając ją odpowiednio co tydzień według schematu: 0,8, 1,6 i 3,2 mg/kg/dobę u dzieci ≥ 8 lat oraz 1,0, 2,0 i 4,0 mg/kg/dobę u dzieci < 8. r.ż. 90% pacjentów ukończyło badanie. Ponad 50% redukcję wszystkich typów napadów zaobserwowano u 21,3% i u 36,4% pacjentów z napadami ogniskowymi w wieku 4–16 lat [22]. Po podsumowaniu wyników kilku badań klinicznych, wśród objawów niepożądanych opisywano infekcje górnych dróg oddechowych, gorączkę, drgawki i senność.

Lekiem stosowanym dla przerwania napadu padaczkowego lub napadów gromadnych jest preparat midazolamu o nazwie handlowej Buccolam (producent – Shire Services BVBA). Jest przygotowany do stosowania dopoliczkowo w dawce 0,5 mg/kg i jest tak samo skuteczny i bezpieczny jak diazepam podawany doodbytniczo. Jest zdecydowanie wygodniejszy w użyciu. Poza tym jego okres półtrwania jest krótszy od diazepamu. Buccolam jest stosowany w Europie w dawkach: 2,5 mg dla dzieci w wieku 6 miesięcy do 1. r.ż., 5,0 mg w grupie między 1. a 5. r.ż., 7,5 mg między 5.–10. r.ż. i 10 mg dla dzieci powyżej 10. r.ż. [23]. Lek ten, jak do tej pory, nie jest dostępny w Polsce.

Z kolei donosowe formy midazolamu i diazepamu są zaakceptowane do użycia przez FDA u dzieci odpowiednio powyżej 12. i 6. r.ż. w leczeniu ostrych stanów drgawek napadowych [24, 25].

astosowanie niefarmakologicznego sposobu leczenia padaczki u dzieci jest wdrożone w przypadku rozpoznania specyficznych etiologii lub trudności w osiągnięciu kontroli napadów przy użyciu leków. I tak w sytuacji rozpoznania strukturalnych dysfunkcji OUN (wad rozwojowych, dysplazji korowych, heterotopii i in.) należy rozważyć leczenie chirurgiczne. Konieczne jest przeprowadzenie dokładnej diagnostyki przedoperacyjnej padaczki w wyspecjalizowanych ośrodkach. Zastosowanie nowoczesnych technik i narzędzi diagnostycznych może być podstawą do skierowania pacjenta do leczenia operacyjnego. Diagnostyka przedoperacyjna padaczki w dzisiejszych czasach dotyczy także chorych, u których poszukiwane jest tzw. padaczkowe ognisko elektryczne [26].

Metodą wykorzystywaną w toku takiej diagnostyki jest między innymi wewnątrzczaszkowe EEG rejestrowane przez elektrody umieszczone podtwardówkowo lub tzw. głębokie elektrody. Opóźnienie w kwalifikowaniu chorego do leczenia operacyjnego może w wielu wypadkach zmniejszyć szansę na powodzenie leczenia.

Leczenie operacyjne padaczki najczęściej wykorzystuje się w przypadku potwierdzenia wymienionych już tzw. zmian ogniskowych (stwardnienia hipokampa czy dysplazji korowej). Stwierdzenie prawidłowego obrazu mózgowia w badaniach MR nie wyklucza jednak możliwości przeprowadzenia leczenia operacyjnego [26].

Chirurgia padaczkowa jest niezwykle skuteczną metodą leczenia lekoopornych postaci padaczek ogniskowych. Powinna być przeprowadzona po wykorzystaniu w leczeniu dwóch terapii lekami przeciwpadaczkowymi. Skuteczność tej metody leczenia padaczki zależy od wielu różnych czynników, m.in. zespołu padaczkowego, obecności i rodzaju obszaru/zmiany epileptogennej w OUN i czasu obserwacji po wykonaniu zabiegu [27].

Metody neuromodulacyjne w leczeniu padaczki są możliwe do wykorzystania przede wszystkim u chorych, których nie zakwalifikowano do leczenia operacyjnego albo też nie wyrazili zgody na takie leczenie. Metody neuromodulacyjne obejmują: stymulację nerwu błędnego (vagus nerve stimulation – VNS), stymulację nerwu trójdzielnego, głęboką stymulację mózgu (deep brain stimulation – DBS) i stymulację odruchową. Obecnie w Polsce istnieje możliwość implantowania stymulatorów nerwu błędnego u osób z rozpoznaną padaczką lekooporną. Według wskazań FDA metoda ta jest możliwa do zastosowania u dzieci od 4. r.ż. [28, 29]. VNS jest uznaną, skuteczną i bezpieczną metodą leczenia lekoopornych postaci padaczki stosowaną już od ponad 30 lat. Modele VNS są systematycznie unowocześniane, a wyniki badań dotyczące skuteczności w tłumieniu napadów padaczkowych i poprawy jakości życia są bardzo zadowalające [29, 30], podobnie jak wyniki finansowe dotyczące opieki nad chorymi z lekooporną padaczką po implantacji VNS [31]. Wykorzystanie tej metody w leczeniu padaczki lekoopornej u dzieci i młodzieży, wobec dobrze znanej jej skuteczności, rzadkich i łagodnych objawów niepożądanych (nawet u populacji dzieci poniżej 6. r.ż. [29]), wydaje się w Polsce niedostateczne, mimo jej finansowania przez NFZ. Przyczyną może być między innymi brak organizacji kompleksowej opieki nad chorym z lekooporną padaczką, zwłaszcza w odniesieniu do kwalifikowania do leczenia operacyjnego oraz następowej opieki po takim zabiegu.

Kolejną ważną niefarmakologiczną metodą leczenia padaczki jest leczenie dietetyczne, a mianowicie stosowanie diety ketogennej (DK), która znana jest od ponad stu lat, a obecnie przeżywa swój renesans [32]. Jest metodą wykorzystywaną w leczeniu lekoopornych postaci padaczek. W szczególnych zaś sytuacjach, tj. w przypadku rozpoznania zespołu niedoboru transportera glukozy typu I (GLUT-1) czy deficytu dehydrogenazy pirogronianowej (PDHD), stosowanie diety ketogennej jest leczeniem z wyboru. W przypadku padaczki lekoopornej, nawet u niemowląt należy bezwzględnie rozważyć leczenie DK [33]. Wśród zaakceptowanych i stosowanych metod najczęściej wymienia się klasyczną DK i modyfikowaną dietę Atkinsa (modified Atkins Diet – MAED) [34]. DK została stworzona tak, aby naśladować stan metaboliczny występujący w trakcie głodzenia. Mechanizm działania DK nie jest znany, ale uważa się, że efekt przeciwpadaczkowy może zależeć od obecności ciał ketonowych, ale także między innymi ograniczenia glikolizy czy redukcji stresu oksydacyjnego. DK jest więc „lekiem”, a nie sposobem odżywiania [35]. W leczeniu przy wykorzystaniu DK stosuje się posiłki z wysoką zawartością tłuszczu, prawidłową dla wieku zawartością białka oraz niską zawartością węglowodanów. W czasie prowadzenia DK określa się tzw. proporcję ketogeniczną (4:1, 3:1, 2:1), tzn. wagowy stosunek tłuszczu do łącznej ilości białek i węglowodanów (odpowiednio 4, 3 lub 2 g tłuszczu na 1 g białek i węglowodanów łącznie). Przy proporcji ketogenicznej 4:1(to tzw. klasyczna dieta ketogenna) 90% dostarczonej z pożywieniem energii pochodzi z tłuszczu, ok. 8% z białek i ok. 2% z węglowodanów. Dla porównania w tzw. normalnej diecie wartości te wynoszą odpowiednio: 35, 16 i 49% [34]. Kwalifikacja chorych do tego typu terapii wymaga przeprowadzenia dokładnego wywiadu z opiekunami, wnikliwej diagnostyki metabolicznej i określenia przeciwwskazań. Konieczna jest także współpraca z dietetykiem. Leczenie dietą ketogenną jest równorzędne z każdym sposobem leczenia padaczki: farmakologicznym, inwazyjnym czy neuromodulującym. Taki sposób postępowania musi być zalecony, wprowadzony oraz kontrolowany przez lekarza doświadczonego w prowadzeniu takiego rodzaju leczenia przy współpracy z dietetykiem. Skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja stosowania DK lub jej odmian są przedmiotem wielu doniesień, w których podkreśla się, mimo ich znacznego zróżnicowania pod względem metodologicznym, jej wysoką skuteczność w tłumieniu napadów padaczkowych [34]. Skuteczność diety klasycznej i modyfikowanych diet jest porównywalna. Po 3 miesiącach chorzy na padaczkę, u których obserwuje się redukcję napadów > 50% wyjściowej liczby, stanowią około 27–62% grupę. Redukcję > 90% pierwotnej liczby napadów obserwuje się u 19–56% chorych leczonych klasyczną dietą i u 12–35% chorych leczonych modyfikowaną dietą Atkinsa. Objawy niepożądane zwykle mają charakter dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (wymioty, zaparcie, brak apetytu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby), hipercholesterolemia, kamica nerkowa i in. [36, 37]. W Polsce ten sposób leczenia jest coraz częściej wykorzystywany. Dzięki aktywności tzw. Grupy Roboczej ds. Diety Ketogennej pod kierownictwem dr Magdaleny Dudzińskiej w wielu ośrodkach neurologii dziecięcej jest prowadzony taki sposób leczenia padaczek lekoopornych u dzieci [37].

1. Scheffer, I.E., et al., ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia, 2017. 58(4): p. 512–521.
2. Steinborn, B., Neurlogia Wieku Rozwojowego 2017, Warszawa PZWL.
3. Thiele, E.A., et al., Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet, 2018. 391(10125): p. 1085–1096.
4. Devinsky, O., et al., Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox–Gastaut Syndrome. New England Journal of Medicine, 2018. 378(20): p. 1888–1897.
5. Devinsky, O., et al., Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. New England Journal of Medicine, 2017. 376(21): p. 2011–2020.
6. Geffrey, A.L., et al., Drug–drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia, 2015. 56(8): p. 1246–1251.
7. Raucci, U., et al., Cannabidiol Treatment for Refractory Epilepsies in Pediatrics. Frontiers in pharmacology, 2020. 11: p. 586110–586110.
8. Strzelczyk, A. and S. Schubert-Bast, Therapeutic advances in Dravet syndrome: a targeted literature review. Expert Review of Neurotherapeutics, 2020. 20(10): p. 1065–1079.
9. Nabbout, R. and C. Chiron, Stiripentol: An example of antiepileptic drug development in childhood epilepsies. European Journal of Paediatric Neurology, 2012. 16, Supplement 1: p. S13–S17.
10. Perry, M.S., New and Emerging Medications for Treatment of Pediatric Epilepsy. Pediatric Neurology, 2020. 107: p. 24–27.
11. Chiron, C., Stiripentol for the treatment of seizures associated with Dravet syndrome. Expert Rev Neurother, 2019. 19(4): p. 301–310.
12. Lagae, L., et al., Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 2019. 394(10216): p. 2243–2254.
13. Balagura, G., et al., Fenfluramine for the Treatment of Dravet Syndrome and Lennox-Gastaut Syndrome. CNS Drugs, 2020. 34(10): p. 1001–1007.
14. Farkas, V., et al., Efficacy and tolerability of adjunctive lacosamide in pediatric patients with focal seizures. Neurology, 2019. 93(12): p. e1212–e1226.
15. Scott, L.J., Lacosamide: A Review in Focal Seizures in Patients with Epilepsy. Drugs, 2015. 75(18): p. 2143–2154.
16. van der Poest Clement, E., et al., Update on Drug Management of Refractory Epilepsy in Tuberous Sclerosis Complex. Pediatric Drugs, 2020. 22(1): p. 73–84.
17. French, J.A., et al., Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. The Lancet, 2016. 388(10056): p. 2153–2163.
18. Curatolo, P., et al., Adjunctive everolimus for children and adolescents with treatment-refractory seizures associated with tuberous sclerosis complex: post-hoc analysis of the phase 3 EXIST-3 trial. The Lancet Child & Adolescent Health, 2018. 2(7): p. 495–504.
19. Ben-Menachem, E., et al., Efficacy and safety of brivaracetam for partial-onset seizures in 3 pooled clinical studies. Neurology, 2016. 87(3): p. 314–23.
20. Toledo, M., et al., Safety, tolerability, and seizure control during long-term treatment with adjunctive brivaracetam for partial-onset seizures. Epilepsia, 2016. 57(7): p. 1139–51.
21. Patel, A.D., et al., Safety and tolerability of adjunctive brivaracetam in children with focal seizures: Interim analysis of pooled data from two open-label trials. European Journal of Paediatric Neurology, 2020. 25: p. 68–76.
22. Liu, E., et al., Safety and Tolerability of Adjunctive Brivaracetam in Pediatric Patients < 16 Years with Epilepsy: An Open-Label Trial. Paediatr Drugs, 2019. 21(4): p. 291–301.
23. Wiznitzer, M., Buccal midazolam for seizures. Lancet, 2005. 366(182).
24. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211321s000lbl.pdf, P.i.N.m.n.s. cited 2020.
25. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/211635s000lbl.pdf, P.i.V.d.n.s. cited 2020.
26. Jerome, E., Jr., Evolution of concepts in epilepsy surgery. Epileptic Disorders, 2019. 21(5): p. 391–409.
27. Perucca, P., I.E. Scheffer, and M. Kiley, The management of epilepsy in children and adults. Medical Journal of Australia, 2018. 208(5): p. 226–233.
28. Wheless, J.W., A.J. Gienapp, and P. Ryvlin, Vagus nerve stimulation (VNS) therapy update. Epilepsy & Behavior, 2018. 88: p. 2–10.
29. Muthiah, N., et al., Efficacy of vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy in children age six and younger. Epilepsy & Behavior, 2020. 112: p. 107373.
30. Englot, D.J., et al., Quality-of-life metrics with vagus nerve stimulation for epilepsy from provider survey data. Epilepsy & Behavior, 2017. 66: p. 4–9.
31. Kopciuch, D., et al., Analysis of pharmacotherapy regimen and costs in patients with drug-resistant epilepsy following vagus nerve stimulation therapy: a single-center study (Poland). Acta Neurologica Belgica, 2019.
32. Kossoff, E.H., B.A. Zupec–Kania, and J.M. Rho, Ketogenic diets: an update for child neurologists J Child Neurol, 2009. 24(8): p. 979–988.
33. van der Louw, E., et al., Ketogenic diet guidelines for infants with refractory epilepsy. European Journal of Paediatric Neurology, 2016. 20(6): p. 798–809.
34. Sourbron, J., et al., Ketogenic diet for the treatment of pediatric epilepsy: review and meta–analysis. Child's Nervous System, 2020. 36(6): p. 1099–1109.
35. Neal, E.G., H. Chaffe, and R.H. Schwartz, The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. The Lancet Neurology, 2008. 7(6): p. 500–506.
36. Luat, A.F., L. Coyle, and D. Kamat, The Ketogenic Diet: A Practical Guide for Pediatricians. Pediatr Ann, 2016. 45(12): p. e446–e450.
37. Dudzińska, M., Dieta ketogenna w leczeniu padaczki u dzieci, in Standardy postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w schorzeniach układu nerwowego u dzieci i młodzieży, B. Steinborn, Editor. 2015, BiFolium: Lublin. p. 187–196.